John Rambo leva uma vida simples e solitária. Até que surgem dois missionários que desejam levar alimentos e remédios às pessoas afetadas pela guerra civil na fronteira com a Birmânia. Rambo aceita a proposta de levá-los pelo rio. Mas 10 dias depois os missionários foram capturados. Agora Rambo deve participar da operação de resgate.